主线任务围绕三位主角迈克尔、崔佛和富兰克林展开，玩家需要在虚构的洛圣都完成一系列犯罪活动和冒险。游戏采用多角色切换机制，任务流程包含侦查、准备和实施三个阶段。关键任务包括珠宝店抢劫、FIB合作任务以及最终的三选一结局，玩家需合理分配角色能力并掌握载具操作才能顺利推进剧情。

主线任务初期以富兰克林的街头讨债工作为起点，通过结识迈克尔逐步接触大型犯罪活动。每个任务前需要进行充分准备，例如在铁腕—密申罗任务中需按邮件指示获取改装车辆并送至指定车库。游戏中的金牌条件往往要求无伤运送或限时完成，建议优先升级驾驶技能。侦查阶段需拍摄目标建筑结构，如珠宝店任务需用隐藏相机记录保全系统和通风口位置。

中期任务难度显著提升，大干一票这类抢劫任务需要团队精密配合。玩家需控制红绿灯系统为运钞车开路，并在隧道遭遇战中熟练使用掩体射击。崔佛的特殊狂暴技能可应对高强度战斗，而迈克尔的子弹时间能力适合精准射击场景。载具操作尤为关键，包括直升机驾驶、货车倒车等环节，失败可能导致任务重来。

游戏后期面临道德抉择，三位主角的关系变化将影响结局走向。最终任务提供三种选择，每种选择都会对角色命运产生永久影响。建议在关键节点前手动存档，以便体验不同剧情分支。部分任务如因果循环要求玩家在工厂追逐战中快速切换角色视角，掌握地形优势是制胜关键。主线任务穿插着大量支线内容和收集要素，但聚焦核心剧情可更快通关。任务间隙建议通过改车王升级常用车辆，购买房产解锁快速旅行点节省移动时间。游戏中的热感应狙击、黑客入侵等特殊机制需在特定任务中掌握，这些技能往往成为后续任务的重要工具。合理利用角色特性能显著降低任务难度，例如富兰克林的驾驶减速能力可应对高速追逐。